2. 후보물질 (2)에 의한 식이억제 효과와 혈관평활근세포의 세포 증식 억제 효과를 AMPK와 관련하여 규명

AMPK는 serine/threonine protein kinase로서 대사를 조절하는 중요물질이다. AMP/ATP ratio가 증가하면 즉, 세포내의 AMP의 양이 증가하게 되면 활성화되어 ATP를 생성하게 된다. 그 외에도 세포적 스트레스상황이나 운동, 산소결핍등에 의해서 그 활성이 증가함이 알려져 있으며 metformine 이나 leptin, alpha lipoic acid 와 같은 약제에 의해서도 활성이 증가됨이 보고되었다. 활성화 된 AMPK는 PEPCK, G6P 등을 저해하여 gluconeogenesis 를 억제하며 ACC의 인산화와 SREBP-1c 의 인산화를 통해 간이나 지방세포에서의 지방산의 산화의 촉진과 지방의 합성을 저해하게 된다. 또한 인슐린 대사에 있어서 활성화된 AMPK는 취장세포에서의 과도한 인슐린 분비를 억제하며 근육이나 심장에 있어서 IRS-1 의 인산화를 통해 glucose 감수성을 예민하게 하여 glucose uptake를 증가시킨다. 최근의 보고에 의하면 뇌에 있어서의 AMPK의 활성의 억제는 식욕억제효과를 보여 비만의 치료제로서의 가능성을 시사한다. 종합해 보면 AMPK는 인체 내의 glucose 나 인슐린 또는 지방의 대사를 조절하는 중요물질임을 알 수가 있으며, 이를 조절함으로써 다양한 대사성 질환의 치료 가능성이 높음을 알 수 있다.

후보물질 (2)는 최근 발굴된 천연 추출물로서 항염증반응, 지질억제등에 관한 보고가 있는데, 여러 연구들에 의하면 항산화 효과와 더불어 염증반응 억제 등의 효과를 가지고 있는 것으로 검증되었으며, 생채내에서 NO 와 COX-2, PGE2, TNFa, IL-1beta, IL-6 (마크로파지셀라인) 등을 억제한다는 보고가 있다. 베타세포에서 후보물질 (2)의 처리는 iNOS 의 생성을 억제하여 베타세포의 자살을 억제하며 glucose에 의한 인슐린의 생성이 활발하게 일어나게 한다. 마크로파지 세포주 U937에서 PMA에 의해 증가한 MCP-1 등의 chemokine 의 발현이 후보물질 (2) 처리에 의해 감소함을 확인하였고 이는 염증반응에 중요한 역할을 하고 있는 NF-kB 의 활성을 조절함을 통하는 것을 확인하였다. 이러한 염증반응의 조절은 혈관의 endothelial cell 에서도 확인 된 바 있다. 또한 후보물질 (2)은 당뇨병성 고지질증이 있는 토끼에의 섭취는 혈중의 콜레스테롤 양을 저해함이 보고된바 있으나 아직 혈관평활근세포에 있어서의 후보물질 (2)의 효과 및 기전에 대해서는 보고된 바가 없다. 따라서 본 연구 통해 후보물질 (2)의 혈관평활근세포에서의 작용 기전을 밝혀 동맥경화증의 치료제로서의 가능성을 확인하고 있다. 혈관평활근세포에서의 후보물질 (2)가 AMPK 인산화를 통한 세포성장을 억제시키는 것을 확인함으로써 이를 이용한 혈관평활근세포의 증식 제어를 통해 동맥경화를 예방 및 치료에 사용될 수 있는지에 대한 연구를 수행 중이다.